米力农在老年慢性心功能不全的临床应用

慢性心功能不全是大多数心血管疾病的转归，该病具有高发病率、高死亡率的特点，正在成为21世纪最重要的心血管病症。随着人口老龄化进程的加快，以及高血压、冠心病、糖尿病等常见心血管病发病率的上升，在我国充血性心力衰竭(CHF)的患病率正在逐渐增高，已达0．9％，老年人群的发病率更是达到了1．3％^[1]。对充血性心力衰竭的治疗中，磷酸二酯酶抑制剂通过其独特的扩血管作用从正性肌力药物中脱颖而出，本文将对PDE III抑制剂米力农在老年慢性心功能不全的临床应用及研究进展综述如下。
 
关键词：心力衰竭；米力农；老年人
 
1、 老年慢性心力衰竭患者的特点
相对于其他年龄段的慢性心力衰竭患者而言，老年慢性心力衰竭患者的由于存在多器官功能低下，或合并有多种器官的疾病，易受各种因素影响，急性左心衰及慢性左心衰急性发作比例均显著增加。同时慢性舒张性心力衰竭的比例明显增加^[2]，根据流行病学调查研究表明，心力衰竭患者中30%~50%属于舒张性心力衰竭（Diastolic Heart Failure，DHF），65岁以下人群DHF患病率小于1%，而65岁以上人群的患病率大于5%^[3]。因此老年人的慢性心力衰竭中，慢性舒张性心力衰竭需要得到特别的重视。
2、 米力农的作用机制
米力农通过选择性抑制心肌和血管平滑肌内的PDE III，从而减少环磷酰胺（cAMP）的降解，增加肌浆网内钙的释放。在心肌细胞内该反应可通过兴奋收缩耦联产生正性变力作用，提高心肌收缩力；并可通过促进舒张期肌动蛋白、肌球蛋白的解离，加快心肌舒张速度，从而提高舒张期心室顺应性。对于血管平滑肌细胞而言，该反应则可抑制平滑肌兴奋收缩耦联舒张动静脉血管，从而降低心室的前后负荷。
在不增加心肌耗氧量的前提下，米力农通过增加心肌收缩力及降低心室前后负荷，提高了心输出量。在严重心力衰竭患者中，米力农的应用可以在不增加心肌耗氧量或显著加快心率的情况下提高心肌收缩力、每搏输出量、左心室峰值充盈率（LVPFR）等，同时降低左房左室舒张末内压、平均动脉压、中心静脉压和肺毛细血管楔嵌压(PCWP)等^[4]。因此，米力农在临床上被广泛应用于收缩功能不全及舒张功能不全的心力衰竭患者中。对于老年慢性心力衰竭患者而言，米力农可以从多方面改善患者临床症状及血流动力学指标。
3、 米力农的应用
长期口服米力农的PROMISE试验^[5]因治疗组死亡率显著增加而提前终止。该实验中米力农治疗组全因死亡率提高28%，而与心血管相关死亡率则提高了34%。但是值得注意的是本实验中治疗组连续近两年每日口服四次，每次10mg米力农，甚至最高剂量可达到15mg qid，超过目前临床口服推荐每日最大剂量（7.5mg qid）的30%甚至两倍之多。
应用米力农长期持续性静脉泵滴注的OPTIME-CHF试验^[6]，共入选949例NYHA III或Ⅳ级、平均LVEF为23％的患者。治疗组应用静脉泵以负荷量（0.5μg/kg∙min）持续滴注米力农至少24小时，后根据患者的临床表现将剂量调整至0.375~0.75μg/kg∙min，继续持续静脉泵滴注至48~72小时。结果，治疗组较对照组住院死亡率和60天死亡率均有增加趋势，持续性低血压需治疗者和新的心律失常均显著增多；因而得出结论，慢性心衰发作加剧时不支持长期持续性静脉泵滴注米力农。
尽管米力农等正性肌力药物的长期口服或持续静脉泵滴注应用可能对患者临床症状无明显改善效果，甚至有明显增加死亡率的风险，从而限制了它的临床应用。但是仍有一部分医生认为长期规律性的使用米力农等正性肌力静脉用药，依然能够对患者临床症状等明显改善^[7]。
在尚无需进行心脏移植的终末期心衰患者中，Gorodeski等^[8]发现与长期应用多巴酚丁胺组对照，长期规律的静脉应用米力农，对患者的死亡率影响差异无明显统计学意义。该研究共入组112名正性肌力药物长期依赖的终末期患者，治疗组予以平均剂量为0.4±0.2μg/kg∙min的米力农静脉应用，对照组则予以平均剂量为5.4±2.5μg/kg∙min多巴酚丁胺静脉滴注，共经过130天的中位随访时间（范围从2天到2345天）。
在等待心脏移植过程中的心力衰竭患者中，Bhat^[9]通过对45名重度心力衰竭患者（NYHA心功能分级IV级）连续低剂量静脉应用米力农（起始剂量为0.1μg/kg∙min，后平均剂量提高至0.35±0.1μg/kg∙min）48~72小时后，将符合心脏移植条件的39名患者分为两组：一组为对心功能无明显改善的16名患者，予以安装左心室辅助装置（Left Ventricular Assist Device，LVAD）后出院继续观察；另一组为心功能改善的23名患者，出院后继续长期家庭维持米力农治疗（Home-based Milrinone Therapy，HMT），不予安装LVAD。HMT组血流动力学指标较对照组明显改善：PCWP下降明显（-10.7±9.5 vs -2.7±10.4, p = 0.02），肺动脉血氧饱和度（16.5±8.7 vs 7.3±10.9, p = 0.05）等。
在对60名已植入心脏复律除颤器（Implantable Cardioverter Defibrillator，ICD）、无其他系统严重疾病的等待心脏移植的重度慢性心力衰竭患者，予以持续低剂量米力农（≤0.5μg/kg∙min）静脉应用^[10]。在43个月的随访期中，46名患者共入院89次，其中58次入院原因为心力衰竭。由于室性心动过速而导致ICD放电次数为6次，整个实验期间死亡人数仅2人。最终53名患者（88.3%）成功进行心脏移植术。
同时也有研究表明，长期规律的静脉应用米力农，可明显改善舒张功能不全的心力衰竭患者的临床症状及血流动力学指标^{[11, 12]}。
Albrecht等^[11]报道了三例应用β受体拮抗剂、ACEI、利尿剂等常规治疗无明显疗效的重度心力衰竭患者（NYHA心功能分级IV级），这三例患者均于影像学检查明确为舒张功能不全的心力衰竭。在长期低剂量静脉应用米力农（0.375~0.4μg/kg∙min）后临床表现（如步行时长、距离等）以及血流动力学指标均得到明显改善。
与口服β受体拮抗剂长期联合应用在治疗重度心力衰竭患者中，米力农也有可观的表现。Zewail等^[12]对65名对口服最大剂量地高辛、利尿剂及ACEI无效，且对米力农依赖的重度心力衰竭患者（NYHA心功能分级IV级）静脉低剂量应用米力农（0.375~0.45μg/kg∙min）后，加用口服β受体拮抗剂逐渐加量至患者可耐受最大剂量。米力农平均应用及随访天数为269天后（范围从14天至1026天），患者心功能分级从IV级提高至II~III级，总住院天数则从450天下降至380天，而平均住院天数减少了1.4天。
4、 结论
尽管早期关于米力农的长期应用的研究显示长期应用米力农可导致患者死亡率及心律失常发生率的明显提高，从而导致多年以来米力农在对于慢性心力衰竭患者的治疗中退居二线，甚至在2012ESC慢性心力衰竭的治疗指南中彻底消失。但是近年来由于各类除颤技术的广泛普及，在医生的密切监测下对慢性心力衰竭患者长期规律的静脉应用米力农，再次重新进入人们的考虑范围之内。
由于在改善慢性舒张性心力衰竭患者的临床症状及各项血流动力学指标方面，长期低剂量静脉应用米力农有着不俗的表现。因此，在老年人慢性心功能不全，尤其是舒张性心功能不全的治疗中，需要对米力农的作用予以重视。

参考文献
 [1] 顾东风，黄广勇. 中国心力衰竭流行病学调查及其患病率[J]. 中华心血管病杂志,2003,31(1):3-6.
 [2] 司全金，李小鹰，范利，等. 老年人心力衰竭临床特点的对比分析[J]. 临床心血管病杂志,2002,18(4):158-160.
 [3] Banerjee P, Clark A L, Cleland J G. Diastolic heart failure: a difficult problem in the elderly[J]. Am J Geriatr Cardiol,2004,13(1):16-21.
 [4] Evans D B. Overview of cardiovascular physiologic and pharmacologic aspects of selective phosphodiesterase peak III inhibitors[J]. Am J Cardiol,1989,63(2):9A-11A.
 [5] Packer M, Carver J R, Rodeheffer R J, et al. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure. The PROMISE Study Research Group[J]. N Engl J Med,1991,325(21):1468-1475.
 [6] Cuffe M S, Califf R M, Adams K F, et al. Rationale and design of the OPTIME CHF trial: outcomes of a prospective trial of  intravenous milrinone for exacerbations of chronic heart failure[J]. Am Heart J,2000,139(1 Pt 1):15-22.
 [7] Cesario D, Clark J, Maisel A. Beneficial effects of intermittent home administration of the inotrope/vasodilator milrinone in patients with end-stage congestive heart failure: a preliminary study[J]. Am Heart J,1998,135(1):121-129.
 [8] Gorodeski E Z, Chu E C, Reese J R, et al. Prognosis on chronic dobutamine or milrinone infusions for stage D heart failure[J]. Circ Heart Fail,2009,2(4):320-324.
 [9] Bhat G. Predictors of clinical outcome in advanced heart failure patients on continuous intravenous milrinone therapy[J]. ASAIO J,2006,52(6):677-681.
[10] Brozena S C, Twomey C, Goldberg L R, et al. A prospective study of continuous intravenous milrinone therapy for status IB patients awaiting heart transplant at home[J]. J Heart Lung Transplant,2004,23(9):1082-1086.
[11] Albrecht C A, Giesler G M, Kar B, et al. Intravenous milrinone infusion improves congestive heart failure caused by diastolic dysfunction: a brief case series[J]. Tex Heart Inst J,2005,32(2):220-223.
[12] Zewail A M, Nawar M, Vrtovec B, et al. Intravenous milrinone in treatment of advanced congestive heart failure[J]. Tex Heart Inst J,2003,30(2):109-113.


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